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Vertex Farmacêutica vai enviar o regime de combinação tripla VX-445, Tezacaftor e Ivacaftor para aprovações regulatórias globais de fibrose cística

 

–  Aumento médio absoluto de 14,3 pontos percentuais no ppVEF1, a partir da avaliação inicial até a 24ª semana, em pessoas com uma mutaçãoF508del e uma mutação de função mínima (F/MF), em comparação com o placebo (p < 0,0001)

 

– Aumentos estatisticamente significativos observadas em todos os desfechos secundários em pacientes com uma mutação F508del e uma mutação de função mínima, incluindo redução de 63% na taxa anualizada de exacerbações pulmonares em comparação com o placebo (p < 0,0001)

 

-A companhia planeja enviar o registro de medicamento novo (NDA) nos EUA no terceiro trimestre de 2019, seguido por um pedido de autorização de comercialização (MMA) na UE (União Européia) no quarto trimestre de 2019

 

A Vertex Farmacêutica selecionou a combinação tripla do corretor de última geração VX-445 (elexacaftor), combinado com tezacaftor e ivacaftor, para ser enviada para possíveis aprovações regulatórias globais, para pessoas acima de 12 anos com fibrose cística (FC).  Os dados finais anunciados, de um estudo de fase 3 de 24 semanas, em pessoas com uma mutação F508del e uma mutação de função mínima; e de um estudo de fase 3 de quatro semanas em pessoas com duas mutações F508del, formarão a base desses requerimentos. Anteriormente, a Vertex já havia anunciado que ambos os estudos de fase 3 atingiram os defechos primários e, mais recentemente, os resultados finais, incluindo os resultados para os desfechos secundários principais e dados de segurança. 

 

Em cada estudo, o tratamento com o regime de combinação tripla VX-445 resultou em um aumento estatisticamente significativo em todos os desfechos secundários principais.  Os dados do estudo de 24 semanas em pessoas com uma  mutação F508del e uma mutação de função mínima mostraram  aumento absoluto médio no percentual previsto do volume expiratório forçado em um segundo (ppVEF1 )de14,3 pontos percentuais a partir da avaliação inicial (p < 0,0001) e uma redução de 63% na taxa anualizada de   exacerbações pulmonares (p < 0,0001) até a semana 24 em pacientes que receberam o regime  de combinação tripla VX-445 comparativamente àqueles que receberam um placebo triplo.  O regime de combinação tripla VX-445 foi geralmente bem tolerado nos dois estudos de fase 3. No estudo em pessoas com uma mutação F508del e uma mutação de função mínima, dois pacientes e nenhum paciente, respetivamente, que receberam a combinação tripla VX-445 ou placebo triplo, descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos.  Não houve nenhuma descontinuação por eventos adversos em um ou outro grupo do estudo nas pessoas com duas mutações DeltaF508

 

A Vertex planeja enviar um registro de medicamento novo (NDA) à  agência regulatória dos EUA (FDA)  no terceiro trimestre de 2019 e um pedido de autorização de comercialização (MAA) à agência europeia de medicamentos (EMA) no quarto trimestre de 2019 com base nesses dados em pessoas com FC com 12 anos de idade ou mais, que têm uma mutação F508del e uma mutação de função mínima e nas pessoas com duas mutações F508del. No Brasil, a Vertex Farmacêutica já possui registro e precificação dos medicamentos KALYDEKO® (ivacaftor) e ORKAMBI® (lumacaftor/ivacaftor) e encontra-se em fase de registro do SYMDEKO® (tezacaftor/ivacaftor e ivacaftor) – todos voltados para o tratamento  de pacientes com a doença com mutações específicas.

 

” O aumento substancial na função pulmonar e nas outras medidas de FC observadas nesses estudos de fase 3 são inéditas e representam um momento decisivo na jornada para fornecer medicamentos que tratam a causa subjacente da FC para a grande maioria das pessoas com a doença”, disse Steven M. Rowe, M.D., M.S.P.H., diretor do Centro de Pesquisa da Fibrose Cística Gregory Fleming James, na Universidade do Alabama, em Birmingham, e copresidente do comitê de direção da combinação tripla da Vertex.

 

“As pessoas com FC que têm uma mutação F508del e uma mutação de função mínima são o maior grupo de pacientes com FC remanescente sem uma opção de tratamento para a causa subjacente de sua doença.  Os dados finais da fase 3 anunciados hoje representam uma etapa significativa para trazer um medicamento modificador da doença a estes pacientes, assim como para fornecer benefícios significativamente aumentados aos pacientes com duas mutações F508del”, disse Reshma Kewalramani, MD, vice-presidente executiva de desenvolvimento de medicamentos globais e assuntos médicos e diretora médica na Vertex.  “Nós não conseguiríamos esse marco importante sem o apoio de toda a comunidade de FC e estamos particularmente gratos àqueles que participaram dos ensaios clínicos de combinação tripla.  Agora, estamos ansiosos para concluir nossos requerimentos regulatórios com o objetivo de trazer o regime de combinação tripla VX-445 para o maior número possível de pacientes”.

 

A Vertex realizou dois programas de fase 3 em paralelo que avaliaram dois regimes de combinação tripla diferentes com o objetivo de selecionar o melhor regime a ser enviado para aprovações regulatórias globais.  Um programa avaliou o VX-659 em combinação com o tezacaftor e o ivacaftor e o outro programa avaliou o VX-445 em combinação com o tezacaftor e ivacaftor.  Cada um dos programas consistiu em um estudo de fase 3 nas pessoas com uma mutação F508del e uma mutação de função mínima e um estudo de fase 3 nas pessoas com duas mutações F508del. Os estudos de fase 3 em ambos os programas atingiram os desfechos primários e mostraram  melhora estatisticamente significativa em todos os desfechos secundários principais. Adicionalmente, cada um dos dois regimes de combinação tripla foi geralmente bem tolerado e mais de 98% dos pacientes, em cada um dos programas, completaram os períodos de tratamento do estudo de fase 3 e se qualificaram para se inscrever no estudo aberto para cada regime. 

 

Ambos os regimes mostraram perfis de benefício e risco altamente semelhantes e positivos.  A Vertex, ao final, determinou que o regime de combinação tripla VX-445 poderia beneficiar o maior número de pacientes com FC. Essa decisão foi baseada numa avaliação pormenorizada de vários fatores, incluindo perfis favoráveis para segurança, tolerabilidade e interações medicamentosas, a capacidade para administrar concomitantemente contraceptivos hormonais e a ausência de fotossensibilidade.

 

Sobre o estudo de fase 3 do VX-445, tezacaftor e ivacaftor em pessoas com uma mutação F508del e uma mutação de função mínima

Os dados finais da eficácia e da segurança de 24 semanas são de um estudo de fase 3 aleatorizado, duplo cego, controlado com placebo que envolveu pessoas com 12 anos ou mais com uma mutação DeltaF508 e uma mutação de função mínima. Os pacientes randomizados para o grupo de combinação tripla receberam uma combinação de dose fixa de VX-445 (200 mg), tezacaftor (100 mg) e ivacaftor (150 mg) pela manhã, seguida por ivacaftor (150 mg) à noite.  Os pacientes aleatorizados para o grupo de controle receberam placebo triplo pela manhã e placebo ivacaftor à noite. 

 

O estudo randomizou e dosou 403 pacientes, incluindo 200 no grupo regime de combinação tripla VX-445 e 203 no grupo placebo.  400 pacientes completaram o período de tratamento de 24 semanas, incluindo 197 no grupo do regime de combinação tripla VX-445 e 203 no grupo placebo. Todos os 400 pacientes se qualificaram para se inscrever no estudo aberto de 96 semanas, onde todos os pacientes recebem o regime de combinação tripla VX-445. 

 

Resultados de eficácia:  Como informado anteriormente, o tratamento com a combinação tripla VX-445, tezacaftor e ivacaftor resultou em um aumento médio absoluto no ppVEFde 13,8 pontos percentuais a partir da avaliação inicial na semana 4, comparada com o placebo triplo (p<0,0001), que foi o desfecho do estudo nos EUA. Este aumento no ppVEFfoi mantida por 24 semanas de tratamento no estudo. Além disso, melhora estatisticamente significativa em todos os desfechos secundários principais foram observadas após o tratamento com a combinação tripla VX-445. Um resumo dos dados de eficácia da fase 3, incluindo os resultados anunciados hoje para os parâmetros finais secundários de chave de 24 semanas, é fornecido abaixo:

 

 

 

Placebo triplo

(N=203)

VX-445/TEZ/IVA (N=200)

Diferença de tratamento *

 Desfecho primário **

Alteração absoluta no ppVEF1 a partir da avaliação inicial na semana 4

 

-0,2

13,6

13,8

(p < 0,0001)

Desfechos secundários principais das 24 semanas**

Alteração absoluta no ppVEF1 a partir da avaliação inicial até à semana 24

 

-0,4

13,9

14,3

(p < 0,0001)

Número de exacerbações pulmonares até a semana 24

Número de eventos (taxa por 48 semanas)

113 (0,98)

41 (0,37)

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